Сучасна тактика лікування герпесвірусної інфекції

Вірусам простого герпесу (ВПГ) належить значна роль в інфекційній патології людини. Лікуванню, профілактиці та запобіганню маніфестації цієї інфекції присвячено багато праць. Тактика лікування пацієнтів з простим герпесом залежить від клінічної форми і тяжкості захворювання, ефективності попереднього лікування. У статті розглянуто протоколи лікування герпетичної інфекції та особливості надання медичної допомоги і мультидисциплінарність підходу. Ці знання потрібні стоматологам, адже ми дуже часто стикаємося з наявністю цієї інфекції у наших пацієнтів.

Сучасні погляди на лікування герпесвірусної патології мають суперечливі дані навіть у джерелах доказової медицини. За основу для створення цієї статті ми взяли проєкт уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Герпетична інфекція».

У залежності від терміну перебування збудника в організмі людини виділяють різноманітні форми взаємодії вірусу з організмом хазяїна. При недовготривалому перебуванні вірусу в організмі інфекційний процес може проходити або в гострій (короткий інкубаційний період з наступним розвитком характерних симптомів), або в безсимптомній (інапаратній) формі. При довготривалій персистенції вірусу виділяють такі форми інфекції:

• латентну (безсимптомна персистенція вірусу, при якій порушується повний цикл його репродукції і він міститься в клітинах хазяїна у вигляді субвірусних структур: вважається, що може відбуватися репродукція зрілого вірусу з виділенням його у зовнішнє середовище);
• хронічну (персистенція вірусу відбувається у випадку, якщо скомпрометована імунна система не розпізнає вірус, відтак розвиваються повільноплинна інфекція і персистентна наявність вірусу). Можливий розвиток повільної вірусної інфекції, яка характеризується тривалим (місяці й роки) інкубаційним періодом з наступним повільним перебігом, розвитком тяжких клінічних симптомів та смерті хворого.

Форми з короткочасним і довготривалим (персистенція) перебуванням в організмі нерідко пов'язані між собою — одна форма інфекції переходить в іншу.

Основними етапами розвитку ГВІ є первинна інфекція шкіри і слизової оболонки, «колонізація» і гостра інфекція гангліїв з наступним розвитком латентності, коли тільки вірусна ДНК, яка міститься в ядрах нейронів, свідчить про наявність інфекції. По закінченню гострої фази інфекції ВПГ більше не виявляється в чутливому ганглії.

Механізми, які визначають перехід з гострої фази інфекції, коли вірус не вдається виявити в гомогенатах ганглія, поки що не встановлені. Цей перехід відповідає проявам імунних факторів: імунна реакція хазяїна зменшує репродукцію вірусу в шкірі, знімає сигнал, і клітини ганглія стають непермісивними — встановлюється латентна фаза інфекції. Порушення рівноваги між клітиною і ВПГ під впливом провокуючих факторів призводить до підсилення реплікації вірусу, що клінічно проявляється загостренням. Реінфекція може відбуватися багаторазово як ізольовано (моноінфекція), так і на фоні інших інфекцій (мікст-інфекція). При загостренні хвороби (посиленні больових явищ) проявляються клінічні ознаки захворювання, наприклад, висип на шкірі, що не вимагає лабораторного підтвердження діагнозу. Однак рецидивуюча ГВІ найчастіше має перебіг без видимих клінічних проявів.

У серопозитивних людей частота реактивації ВГ становить 2–9 %, після хірургічних маніпуляцій у ротовій порожнині — від 20 до 31 % і в імунокомпрометованих людей — 38 %. У роботі Кnaup B. (2000) за допомогою методу гніздової ПЛР було показано, що у 19 (76 %) з 25 серопозитивних (IgG-ВПГ) людей, які перебували під лікарським контролем протягом 58–161 дня, виявляли ДНК вірусу хоча б один раз. Із 19 людей у 6 (32 %) спостерігалося наростання больових явищ. Причому тільки у двох зразках вірусну ДНК виявили за допомогою звичайної методики ПЛР. У 6-ти позитивних зразках вірусну ДНК виявляли за допомогою чутливішої методики гніздової ПЛР. Розходження результатів може бути пов'язане з початком раннього використання ацикловіру при лікуванні пацієнтів. Безсимптомну реактивацію вірусу виявили у 13 (68 %) осіб. У 6-ти серопозитивних пацієнтів ДНК ВПГ не виявили ні разу. Частота додаткових рецидивів була вищою у людей із клінічними симптомами реактивації ВГ, ніж у тих пацієнтів, у яких виявили вірусну ДНК без симптомів. Епідемічний спалах захворювання є фактором ризику безсимптомного розповсюдження ВПГ. Потрібне детальніше дослідження для виявлення частоти реактивації вірусу в кожного індивідуума.

Tateishi К. та ін. (1994) досліджували 1000 зразків слини, які взяли у пацієнтів після хірургічних втручань у ротовій порожнині. У 4,7 % зразків була виявлена ДНК ВПГ. Ці дані не співпадають з даними Knaup В. і співавторів (2000), які довели, що у 76 % здорових людей може відбуватися реактивація ВПГ. Можливо, це пов'язано з більш тривалим періодом досліджень, проведених у цій роботі. Раніше Kameyama Т. зі співавторами (1988) на прикладі дослідження культури тканин здорових людей показали, що реактивація вірусів відбувається тільки в 4,5 % випадків. Тому в подальшому слід встановити, відбувається реактивація вірусів спонтанно чи існують певні пускові фактори.

Усі ці механізми віруси використовують для репродукції та розповсюдження. Створюється враження, що так вірус перебуває «на крок попереду свого хазяїна». Співіснування з вірусами необхідне для еволюції імунної системи людини. Наприклад, деякі автори вважають, що NK-клітини потрібні для того, щоб «лікувати» пухлинні клітини, інфіковані вірусами, зі зниженою експресією молекул МНС 1 класу. Модифікація імунної відповіді вірусами є основою для підсилення чи активації на інші віруси та бактерії.

Таким чином, механізм порушення імунореактивності при ГВІ може бути зумовлений:

• репродукцією вірусу та руйнуванням частини (ВЕБ трансформує В-лімфоцити, ВПГ пригнічує проліферацію Т-лімфоцитів та моноцитів/макрофагів, ЦМВ здійснюють пряму дію на Т- і В-лімфоцити, макрофаги, викликають функціональний параліч дендритних клітин);
• порушенням функцій NK-клітин;
• активацією макрофагів, виділенням ними цитокінів, які змінюють реактивність, пригніченням експресії HLA-DR антигенів на антигенпредставляючих клітинах, порушенням адгезії, кооперації клітин в імунній відповіді;
• індукцією чи блокуванням апоптозу, який індукується вірусами, деяких субпопуляцій клітин, особливо Т-хелперів;
• стимуляцією дисбалансу між субпопуляціями Т-хелперів 1 та 2 типу, які призводять до розвитку імунодефіциту чи алергії;
• цитокіноподібною дією вірусних пептидів, зв'язуванням цитокінів вірусними білками, пригніченням їх синтезу.

Дуже важливо враховувати, що імунні дефекти лабораторно виявляються тільки під антигенним навантаженням — під час захворювання. Тому досліджувати функцію протигерпетичного імунітету з метою виявлення специфічного протигерпетичного імунодефіциту потрібно в динаміці захворювання, не обмежуючись одноразовим визначенням окремих показників імунного статусу на будь-якій одній стадії захворювання.

Ключовими спеціалістами, що мають надавати третинну (спеціалізовану) медичну допомогу при тяжких, атипових, ускладнених, рецидивних, резистентних ГВІ, є інфекціоністи, з огляду на інфекційну природу хвороби, а також клінічні імунологи, зважаючи на опортуністичність вірусів і розвиток тяжких реактивованих форм інфекції переважно в імуноскомпрометованих осіб. У зв'язку з цим пацієнти з частими і/або тяжкими формами первинних або реактивованих ГВІ мають своєчасно проходити імунологічне обстеження для ідентифікації первинного або вторинного імунодефіциту, що є причиною рецидивного, тяжкого або ускладненого перебігу ГВІ у зв'язку з послабленням імунного нагляду за опортуністичним вірусом, або для виявлення вірусіндукованої імуносупресії, що є результатом реалізації імуносупресивних властивостей реактивованих герпесвірусних агентів.

Пацієнт із реактивованою ГВІ у зв'язку з пантропізмом вірусу може потребувати консультацій багатьох спеціалістів залежно від уражених вірусом органів і систем (дерматолога, гінеколога, уролога, офтальмолога, невролога та ін.) та природи ускладнень (ревматолога, алерголога, онколога, нейрохірурга та ін.). Виявлення і діагностування різних синдромів і симптомів ураження органів і систем, а також ускладнень, пов'язаних із ГВІ, має здійснюватися спеціалістами, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу. Координувати консультативний процес повинен інфекціоніст закладу, що надає вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу. На цьому етапі має бути окреслена повна клінічна картина реактивованої ГВІ, окрім атипових випадків, складних для діагностики, і клінічних ситуацій, при яких для верифікації діагнозу або усунення реактивованої інфекції потрібні недоступні технічно складні діагностичні й лікувальні втручання, коли виникає потреба в консультативному залученні спеціалістів, що надають третинну (спеціалізовану) медичну допомогу.

Пацієнти з частими рецидивами альфа-герпесвірусних уражень шкіри та видимих слизових оболонок і з першим епізодом ураження внутрішніх органів і нервової системи можуть проходити лікування в закладах, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу, однак у разі резистентності до терапії або розвитку ускладнень, а також при повторному епізоді герпесвірусного ураження внутрішніх органів, ока, нервової та імунної систем пацієнт має бути направлений до інфекціоніста і клінічного імунолога закладів, що надають третинну (спеціалізовану) медичну допомогу. Ці спеціалісти мають визначити обсяг і скоординувати надання необхідної діагностичної і лікувальної допомоги в кожному конкретному випадку, а також призначити противірусні, а за потреби — імунотерапевтичні втручання.

Пацієнт із первинною, хронічною активною або реактивованою ГВІ має бути направлений до інфекціоніста медичного закладу, що надає вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу, лікарями загальної практики — сімейними лікарями, педіатрами, терапевтами закладів, що надають первинну медичну допомогу. Поодинокі неускладнені випадки реактивованих інфекцій, спричинених альфа-герпесвірусами, з ізольованим ураженням шкіри і видимих слизових оболонок можуть лікувати спеціалісти, що надають первинну медичну допомогу, однак у разі частих рецидивів, тяжкого або ускладненого перебігу, а також залучення внутрішніх органів, нервової системи, ока, судин та червоного кісткового мозку, розвитку автоімунних і неопластичних ускладнень пацієнт має бути своєчасно направлений до закладів, які надають вторинну і третинну медичну допомогу для обстеження і лікування.

Мультидисциплінарність підходу при наданні медичної допомоги

ГВІ потребують мультидисциплінарного підходу до клінічного ведення пацієнта, оскільки з огляду на пантропізм збудників у разі реактивації вірусу одночасно або послідовно можуть уражатися різні органи і системи людського організму. При тяжких формах ГВІ із залученням внутрішніх органів і нервової системи клінічне ведення пацієнта має здійснюватися спільно із спеціалістом відповідно до топіки ураження (неврологом при ураженні нервової системи, офтальмологом — очей, пульмонологом — дихальної системи, стоматологом — при ураженні тканин ротової порожнини тощо), інфекціоністом, оскільки це інфекційна патологія, і клінічним імунологом, зважаючи на опортуністичні властивості збудника та імуноскомпрометований стан більшості пацієнтів.

Ці три спеціалісти мають становити основну робочу клінічну групу з ведення пацієнта з тяжкою ГВІ. До цієї групи можуть долучатися спеціалісти й іншого профілю відповідно до залучення додаткових органів, формування ускладнень, виникнення потреби у певних лікувальних втручаннях. Зокрема, необхідне залучення спеціаліста з інтенсивної терапії при формуванні дисемінованої (генералізованої) ГВІ із синдромом системної загальної відповіді (СЗВ) і хірурга, із залученням нейрохірурга за потреби екстреного або планового хірургічного втручання з приводу проявів або ускладнень ГВІ.

Роль лікаря-спеціаліста залежно від топіки ураження полягає у клінічній оцінці і моніторингу структури і функції ураженого герпесвірусом органа людського організму, призначенні додаткових методів параклінічних лабораторних і/або інструментальних обстежень для уточнення такої оцінки і моніторингу, а також у підборі лікувальних заходів патогенетичної і симптоматичної терапії згідно зі своєю спеціальністю.

Роль лікаря-інфекціоніста полягає у визначенні тяжкості і поширеності ГВІ, призначенні і контролі ефективності відповідних до виду герпесвірусу, тяжкості і топіки ураження, відомих даних щодо медикаментозної чутливості відповідного штаму вірусу противірусних препаратів прямої дії, у моніторингу вірусної активності протягом курсу лікування для встановлення достатності терапії, а також у виявленні і терапії мікст-, ко- і суперінфекцій. Інфекціоніст має бути основною фігурою з координації надання медичної допомоги імунокомпетентним пацієнтам із ГВІ.

Роль клінічного імунолога полягає в оцінці імунного статусу, встановленні діагнозу імунодефіциту та імунозалежних ускладнень інфекції, призначенні і контролі ефективності імунотропних противірусних ліків і засобів лікування імунодефіциту, а також модифікації інших лікувальних втручань згідно з результатами оцінки їх впливу на імунний статус пацієнта.

Клінічний імунолог розробляє план диспансерного спостереження імуноскомпрометованого пацієнта з рецидивними ГВІ та індивідуальну програму імунореабілітаційних заходів. Клінічний імунолог має бути основною фігурою з координації надання медичної допомоги при ГВІ в імуноскомпрометованих осіб.

Етапи надання медичної допомоги

Первинна медична допомога при ГВІ

Первинна медична допомога хворим на ГВІ надається в центрах первинної медичної допомоги лікарями загальної практики — сімейними лікарями, дільничими терапевтами, педіатрами або лікарями — фізичними особами-підприємцями в амбулаторних умовах у відповідності з чинними стандартами і протоколом.

Тактика лікування пацієнтів з простим герпесом залежить від клінічної форми і тяжкості захворювання, ефективності попереднього лікування.

Первинний епізод простого герпесу

Первинна інфекція ВПГ зазвичай має тривалий перебіг з вираженими симптомами. При відсутності лікування пацієнт відчуває виражені місцеві і загальні симптоми захворювання. Тому лікування слід розпочати в найкоротші терміни на основі клінічного огляду. Основу сучасної противірусної терапії при ГВІ становлять ациклічні аналоги нуклеозидів (див. таблицю). Ацикловір ефективний здебільшого при інфекціях, спричинених альфа-герпесвірусами. У порядку зменшення чутливості до цього препарату герпесвіруси можна розташувати таким чином: HHV-1 > HHV-2 > HHV-3 > HHV-4 > HHV-5 > HHV-6 > HHV-7 > HHV-8 (що вищий номер вірусу, то менша чутливість до ацикловіру). У разі резистентності до ацикловіру застосовують ганцикловір, валганцикловір, фоскарнет і цидофовір.

Противірусні препарати, що впливають на синтез вірусної ДНК, пригнічують розмноження вірусу і можуть зменшувати клінічні прояви інфекції, але не виліковують від захворювання. Оскільки ВПГ залишається прихованим у сенсорних гангліях, частота рецидивів у пацієнтів, які отримували й не отримували лікування, однакова.

Ацикловір забезпечує початкову та супресивну терапію ВПГ-інфекції статевих органів. Він ефективний при слизово-шкірній ВПГ-інфекції у пацієнтів з імунодефіцитом, а також при ВПГ-енцефаліті. Доведено, що пероральний ацикловір ефективний у придушенні лабіального герпесу у пацієнтів з ослабленим імунітетом, з частими рецидивними інфекціями, проте бажано почати застосовувати препарат під час продромального періоду. Щоденна тривала (понад 1 рік) супресивна терапія ацикловіром виявилася ефективною на 80 % у запобіганні рецидивам, тому вона може бути використана у пацієнтів, які мають часті рецидиви (Frenkl, Potts, 2008).

Під час вагітності використання противірусних препаратів, таких як валацикловір та ацикловір, є безпечним і не збільшує ризик вроджених вад розвитку (Pasternak, Hviid, 2010).

За потреби призначайте знеболювальні препарати, такі як ібупрофен або ацетамінофен. Місцеві анестетики також можуть полегшити біль і свербіж (Kaminester і співавт., 1999). Деяким пацієнтам для полегшення сильного болю від уражень можуть знадобитися наркотичні анальгетики.

Противірусні засоби

Головною метою використання противірусних препаратів є прискорення одужання, запобігання ускладненням, рецидивам, розвитку латентних інфекцій, зменшення передачі вірусу та усунення вже наявних латентних інфекцій.

Ацикловір

Ацикловір зменшує тривалість симптомів при ураженні ВПГ. Його призначають пацієнтам, у яких після появи висипу минуло не більше, ніж 48 год. У пацієнтів, які отримують ацикловір, спостерігають менше больових відчуттів і швидше загоюються ураження шкіри, зумовлені ВПГ-інфекцією.

У лікуванні ВПГ застосовують і такі препарати:

• Фамцикловір — проліки, які після біотрансформації на активний метаболіт пенцикловір можуть інгібувати синтез/реплікацію вірусної ДНК.
• Валацикловір — проліки, які швидко перетворюються на ацикловір, перш ніж проявляти свою противірусну активність.
• 1 % трифлуридин: замінює тимідин у ДНК ВПГ, у результаті чого виробляються дефектні білки і таким чином пригнічується реплікація вірусу; корисний при лікуванні кератокон'юнктивіту.
• Крем докозанол: запобігає проникненню та розмноженню вірусів на клітинному рівні; варто застосовувати при перших ознаках герпесу.

У більшості клінічних настанов говориться про неефективність застосування топічних мазей на основі ацикловіру.

Після того, як вірус герпесу потрапив в організм, чи в період загострення відбувається реплікація вірусу. Як будівельний матеріал вірус використовує амінокислоту аргінін. Потрапляючи в організм, L-лізин замінює аргінін. За хімічною структурою вони, як два брати-близнюки. Вірус герпесу не може їх відрізнити і будує нові віруси не з аргініну, а з лізину. Що можна образно порівняти зі спорудженням будинку не з бетону, а з піску. Відтак «немовлята гинуть» — реплікація припиняється. Як відомо, рецидиви герпесу виникають найчастіше у стресових ситуаціях, які ослабляють організм. Через підвищення рівня стероїдних гормонів під час стресу відбувається різке виснаження запасів L-лізину в організмі. А L-лізин бере участь в утворенні антитіл та інших клітин імунної системи. Організм залишається без імунного захисту, що і призводить до рецидиву. У літературі є дані щодо використання L-лізину для профілактики загострень герпетичної інфекції.

Як ад'ювантну терапію разом з ациклічними аналогами нуклеозидів можна застосовувати препарати нормальних імуноглобулінів для внутрішньовенного введення (10 % р-н в дозі 0,2–0,4 мл/кг) і рекомбінантних, лімфобластоїдних і природних альфа-інтерферонів у дозі 1–3 млн МО, які поєднують прямі противірусні ефекти з імуномодулюючою дією.

Висновки

Таким чином, ВПГ є надзвичайно поширеними збудниками інфекцій. На сьогодні противірусні засоби не втрачають своєї актуальності в їх лікуванні і мають застосовуватися майже в усіх випадках герпесвірусної інфекції. Серед усіх противірусних препаратів, що їх нині використовують у лікуванні тих чи інших герпесвірусних інфекцій, ацикловір, напевно, є найбільш вивченим та застосовуваним засобом, ефективність та безпечність якого доведені часом.

Про важливість запровадження ефективних методик лікування герпесу та створення протигерпетичної вакцини говорить і той факт, що у вересні 2023 року NIH (National Institutes of Health) CША створив стратегічний план дослідження вірусу герпесу на 2023–2028 роки.

Стоматологи — одні з лікарів, що найчастіше стикаються з герпетичною інфекцією у своїх пацієнтів. Основне наше завдання — вчасно виявити та діагностувати інфекцію, запобігти її розповсюдженню і маніфестації, скерувати пацієнта до лікаря-інфекціоніста та імунолога за потреби.

Список літератури в редакції.